狄仁杰通天帝国20世纪三四十年代的上海，黑帮横行，毒品交易猖獗。毒贩琛哥势力强大，警方难以获取证据。在一次交易中，阿仁和阿美意外重逢，背后却隐藏着鬼哥、琛哥与警方三方的算计。在重重怀疑与考验中，阿仁做为警方卧底，深入虎穴，成功协助警方缉拿琛哥与国际毒贩。